秦灭楚之战，是秦灭六国之战中的一部分。秦王政二十三年（前224年），秦王政召集群臣，商议灭楚大计，王翦认为“非六十万人不可”，李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国，秦王政大喜，认为王翦老不堪用，便派李信和蒙恬率兵二十万，南下伐楚。王翦因此称病辞朝，回归故里。

一开始秦国战事顺利，李信攻平舆（今河南省平舆县北射桥镇），蒙恬攻寝丘（今安徽省临泉县驻地城关镇），大败楚军。李信在鄢郢（指楚都，即寿春，今安徽省寿县驻地寿春镇东柏家台子）。再败楚军后，引兵而西，与蒙恬会城父（今安徽省亳州市），楚兵尾随其后，急行军三日三夜，不久楚军大破李信军，入两壁，杀七都尉，秦军告急。

秦王政亲自驰往频阳，复用王翦，以蒙武为裨将，秦王自送霸上，王翦因手握六十万重兵，出征时向秦王政“请美田宅园池甚众”、“以请田宅为子孙业耳”，秦王政大笑；出关前，又连续五次求赐美田，秦王政最后答应，部下怪而问之，他说出了自己的用意：“夫秦王怚而不信人。今空秦国甲士而专委于我，我不多请田宅为子孙业以自坚，顾令秦王坐而疑我邪？”意思是借此消除秦王政疑惧。秦王政二十三年（前224年）王翦领兵伐楚，坚壁不出，待楚军调动之际，大破楚军，追至蕲南（今安徽省宿州市南蕲县镇），楚将项燕被杀（一说自杀）；秦王政二十四年（前223年）再度出兵攻楚，虏楚王负刍，灭楚国。

秦王政二十五年（前222年），王翦、蒙武等出兵攻越，破越都会稽，越君投降，秦在此置会稽郡（治吴县，今江苏苏州市）。